Невыносимая легкость забытия

Print 17 Марта 2016
Алексей Каменский / Vademecum

Кто и как хочет заработать на одной из главных проблем современного человека

«Если перенести ваш мозг в другое тело, где останется ваша личность – с телом или с мозгом? – задает аудитории вопрос нейро­биолог Константин Анохин, один из самых известных исследователей механизма па­мяти. – Вы скажете, с мозгом. Так вот я вас уверяю: с памятью то же самое. Если неким еще не изобретенным способом перенести ее в другое тело, ваше самоощущение перенес­лось бы вместе с ней». Анохин любит доносить знания парадоксальными способами. Если говорить проще, без словесных, тактильных, визуальных воспоминаний, без привычек, знаний, умений и других элементов памяти от человека почти ничего не останется. Нет памяти – нет личности.

Анохину под 60. Когда‑то в аспирантуре он занимался физиологией эмоций и очень страдал из‑за отсутствия твердого научного фундамента в своей сфере интересов. Ведь когда теорий много и ни одна не является ос­новной, слишком велики шансы долгие годы идти по ложному следу и остаться ни с чем. Молодому ученому хотелось найти проблему, которую можно решить однозначно, создав фундамент для дальнейших исследований. Он выбрал изучение памяти. Тогда казалось, что до разгадки ее механизмов и правда недалеко. Сейчас, знакомя студентов с молекулярно‑ге­нетическим механизмом памяти, Анохин напоследок вдруг задумывается и говорит: «В принципе, можно было бы прочесть не ме­нее логичную лекцию о том, что все происхо­дит совершенно не так».

Физиологи, химики, врачи наступают на па­мять с разных сторон, но она пока не под­дается, несмотря на очевидный «спрос на достижения» в этой сфере. Мировой экономический ущерб от болезни Альцгеймера и других деменций, по данным Alzheimer's Disease International (ADI), в 2010 году составил $600 млрд, а в прошлом году перевалил за $800 млрд. «Если представить себе, что глобальные расходы на деменцию – это некое государство, то по размеру экономики оно было бы 18‑м в мире», – живописует ADI. По статистике ассоциации, в 2015 году в Африке было 4 млн больных деменцией, в обеих Америках – 9,4, в Европе – 10,5, в Азии – 22,9 млн. К 2018‑му, прогнозирует ADI, годовой ущерб от Альцгеймера достигнет $1 трлн. Главная причина – в увеличении продолжительности жизни. Проблемы памяти пока что довольно четко связаны с возрастом. Болезнь Альцгеймера встречается, по разным исследованиям, у 2,5–3% людей 65–74 лет. Следующее десятилетие приносит 20%‑ную заболеваемость. А среди тех, кому за 85, Альцгеймер диагностируется (опять же по разным данным) в 30–50% случаев.

Нарушения памяти в более молодом возрасте встречаются намного реже и почти всегда связаны с другими причинами: инсультами, нарушениями мозгового кровообращения. Инсультами чаще всего объясняются «необъяснимые» случаи тотальной амне­зии – когда человек внезапно забывает, кто он, откуда родом, где живет, как его зовут. Врачи считают, что память ухудшается также из‑за больших информационных нагрузок в сочетании с развитием интернета и инду­стрии гаджетов, которые позволяют человеку достаточно долго и «почти нормально» суще­ствовать с серьезными нарушениями памяти, не заботясь о лечении.

Лекарства от болезни Альцгеймера пока нет. Развитие симптомов нельзя повернуть вспять или хотя бы остановить – только замедлить. Да и все существующие препараты, «улуч­шающие память», лишь тем или иным спо­собом помогают мозгу, например, улучшают мозговое кровообращение. Ведь все‑таки, где бы конкретно воспоминания ни гнезди­лись, это место явно находится где‑то в мозгу. За последние несколько десятилетий мил­лиарды долларов были потрачены на поиск препарата, который смог бы именно вылечить эту болезнь, а не притормозить ее развитие и смягчить симптомы. VM изучил, кто и на ка­кие средства продвигает такие исследования в России (о мировых разработках читайте в материале «R&D всего святого»).

Волшебное плацебо

История разработок «таблетки памяти» началась не вчера. Ее особенности хорошо отразились в приключениях препарата под названием Димебон. Неожиданность его появления, гигантский интерес Big Pharma, подкрепленный соответствующими суммами, внезапный провал в конце – с тех пор все это не раз повторилось.

Димебон, еще недавно главная надежда 50 млн больных Альцгеймером, был разра­ботан в советские годы. Как рассказывал российский Forbes, саму молекулу синте­зировал в конце 60‑х химик Алексей Кост, работавший на химфаке МГУ. В клинических испытаниях, которые затянулись до начала 80‑х, участвовало новокузнецкое объеди­нение «Органика». Там же и было налажено производство. Димебон продавался по всей стране как антигистаминный противоаллер­гический препарат, ни о каком Альцгеймере речи тогда не шло. Но в начале 90‑х препа­ратом заинтересовался Институт физически активных веществ (ИФАВ) в подмосковной Черноголовке.

Институт был создан в кон­це «эпохи застоя» для военных разработок, но к тому времени занялся вполне мирной темой – поиском нейропротекторов, веществ, которые бы защищали нервную систему. Результаты доклиники были обнадеживаю­щими, исследователи оформили патент, и тут в дело включился предприниматель – быв­ший сотрудник института Сергей Саблин. Он заключил с учеными лицензионное соглаше­ние, а затем нашел американских инвесто­ров, которые специально для клинических испытаний Димебона создали компанию Medivation. Начались КИ. Первая и вторая фазы принесли сенсационный успех: впервые нашлось средство, которое не только тор­мозило развитие болезни, но поворачивало процесс вспять. Когда об этом стало известно, акции Medivation подорожали вдесятеро.

Оставалась третья фаза, как всегда, намного более дорогая из‑за широты охвата. Такой риск Medivation взять на себя уже не могла, она привлекла в соинвесторы Pfizer, кото­рый заплатил Medivation $225 млн и обязался выплатить еще $500 млн после начала про­даж. Но очень скоро триумфальное шествие Димебона закончилось. Третья фаза КИ не подтвердила эффективность препарата для лечения болезни Альцгеймера.

Кое‑кто из опрошенных Vademecum специали­стов видит в истории происки других ком­паний Big Pharma. Убедительность этой странноватой версии с течением времени все больше слабеет, ведь за последние 11 лет других препаратов, которым Димебон мог бы перейти дорогу, так и не появилось. Возмож­но, говорит, ссылаясь на мнение медиков, ди­ректор ИФАВ Сергей Бачурин (он возглавлял институт и в то время, когда шли разработки Димебона), на третьей фазе, когда берется значительно более широкая выборка пациен­тов, различающихся по возрасту, состоянию здоровья, предшествующей терапии, поло­жительный эффект, отмечавшийся во второй фазе, был размыт. Но ситуация с Димебоном оказалась еще более необычной: неуспех тре­тьей фазы объясняется не плохим результатом препарата, а необычайно высоким положи­тельным эффектом плацебо.

Как могла пустышка вылечить деменцию? Третьей фазе КИ, проводившейся в несколь­ких странах Латинской Америки, предше­ствовала мощная рекламная кампания для набора пациентов, рассказывает Бачурин. Газеты писали об испытаниях «лучшего в мире препарата против болезни Альцгей­мера». Сюжет с Димебоном был даже исполь­зован в американском телесериале «Бостон­ские юристы». Пациенты, которые получали плацебо, и их родственники тоже очень верили в выздоровление. А состояние больно­го Альцгеймером определяется путем тести­рования его самого и опросов родственников. Те ждали результата, и вот им показалось, что результат есть. Так же работает гомеопатия, добавляет Бачурин.

Коллеги исследователя воздерживаются от комментариев, но, как бы то ни было, повторить масштабный эксперимент едва ли получится. «FDA очень внимательно следит за клиническими исследованиями. Нельзя просто так взять и провести одно и то же исследование дважды, нужны веские доказательства, что в первый раз оно было организовано неправильно», – говорит Элен Мхитарян, врач‑невролог Российского герон­тологического научно‑клинического центра и доцент кафедры болезней старения РНИМУ им. Н.И. Пирогова. Есть и финансовый аспект, замечает Бачурин. Применение Диме­бона для лечения болезни Альцгеймера было запатентовано в 1995 году, в прошлом году действие патента закончилось. Если сейчас какая‑то компания вдруг возьмется за клини­ческое исследование, это будет чистой воды альтруизм: производить его сможет кто угод­но. «А в общем, разработчики препарата про­сто вовремя продали его американцам», – без экивоков подводит итог запутанной истории Элен Мхитарян.

Но Бачурин как раз не считает, что история закончилась. После продажи Димебона как лекарства от Альцгеймера сотрудники ИФАВ продолжили изучение его свойств и получили на него еще несколько патентов. Теперь они рассматривали Димебон уже как лекарство от мягких когнитивных нарушений. Эта патология тоже выражается в нарушениях па­мяти, но не считается первым этапом болезни Альцгеймера: мягкие когнитивные наруше­ния могут в нее перейти, а могут и не про­грессировать вовсе. Сергей Бачурин говорит, что сейчас ведутся переговоры с «рядом компаний и крупных фондов» о возможности развития Димебона для лечения мягких когнитивных нарушений. Кстати, его производство как противоаллергического средства давным‑давно остановлено – выдержать конкуренцию с импортными антигистаминными препаратами не удалось.

Жители гиппокампуса

Инновационные препараты для лечения заболеваний центральной нервной системы – самый рискованный объект для инвестиций среди инновационных препаратов. Клиниче­ские и доклинические исследования чрез­вычайно дороги и обычно протекают очень долго. Даже на доклинику нужно несколь­ко лет. Не в последнюю очередь это связано с проблемами диагностики: тестирование, в ходе которого испытуемые должны отвечать на вопросы, рисовать картинки, запоми­нать слова – не самый строгий метод оценки результатов. А использованию более кор­ректных механизмов мешает неизученность проблемы.

Существует три основные гипотезы проис­хождения болезни Альцгеймера (подробнее – в материале «R&D всего святого»). Большин­ство разработок опирается на одну из них, так называемую амилоидную. Но сомнения в ее правильности в последние годы только усиливаются.

Еще хуже обстоит дело с теорией собственно памяти, притом что поле перед исследовате­лями открыто широчайшее, есть экземпля­ры на любой вкус – от абсолютной памяти до такой же полной амнезии. Впервые полная амнезия, возникшая по вине врача, была описана еще в середине прошлого века, когда американский хирург Уильям Сковилл, пыта­ясь излечить пациента от эпилепсии, удалил ему два небольших симметрично расположен­ных участка мозга. Эпилепсия действитель­но прошла, но пациент полностью потерял память. Каждый день ему приходилось на­чинать с чистого листа, не зная, где он и кто он. Позже исследователи обнаружили, что па­мять у него пропала не совсем: процедурная память, отвечающая, например, за умение водить машину, полностью сохранилась.

Один из хорошо изученных и подтверж­денных специалистами обратных случа­ев – американский радиожурналист Брэд Уильямс. С раннего детства он запоминал абсолютно все, что происходило вокруг, причем долгое время даже не сомневался, что все люди устроены так же, как он. Стар­ший брат первым заметил особенность Брэда и отправил его к врачам, которые с той поры не оставляют «пациента» в покое. Сейчас Брэду 60, и он по‑прежнему помнит все. Причем из‑за особенности своей профессии помнит каждый день «в двойном размере».

То есть может абсолютно точно перечислить, с одной стороны, все, что с ним происходило, а с другой – все новости из всех информаци­онных источников всего мира, попавшиеся ему на глаза за день. Брэд – не единственный в своем роде, людей с научно подтвержденной абсолютной памятью в мире примерно два десятка. Такая же абсолютная память, на­пример, у ныне живущей американки Джилл Прайс. Она автоматически запоминает все, не прилагая никаких усилий, не используя никаких мнемонических приемов. Счастья ни ей, ни исследователям это не приносит: постоянные воспоминания мешают думать, а секрет абсолютной памяти не разгадан. «Через 25 лет исследований это кажется мне одной из величайших загадок», – говорит Константин Анохин.

Больше исследователи продвинулись в вопро­се, что такое забывание – то самое, на изобре­тение лекарства от которого тратятся милли­арды. Целый ряд экспериментов показывает, что происходит не «стирание» информации из памяти, а потеря доступа к ней. Заведующий лабораторией нейрохимических механизмов обучения и памяти Института высшей нервной деятельности и нейрофизиологии Ара Базян рассказал в одном из выступлений о таком экс­перименте. Крыса свободно бегает по клетке, но при попадании в определенное место полу­чает удар током – такой слабый, что воспоми­нание о том, что в этом месте ей было больно, на первый взгляд, вообще не образуется. Крыса не избегает места, где ее било током. Но если сделать ей особый усиливающий чувствитель­ность укол, она вспомнит про опасное место и туда не пойдет. Самое важное – укол делает­ся не когда животное приобретает печальный опыт, а позже, при попытке его вспомнить. Похожие эксперименты проводились с так называемым диссоциированным обучением. Животное получает наркотик и, пока препа­рат действует, чему‑то обучается. В обычном состоянии доступа к этому опыту у крысы нет, но если снова дать ей тот же наркотик, она все отлично вспомнит.

Интересно, что воспоминания уже научились «убивать» – если выделить группы нейронов в мозгу, которые активируются при опреде­ленном воспоминании, и неким образом их уничтожить, воспоминание действитель­но исчезнет. Но далеко продвинуться и тут не удалось: дотошные исследователи скло­няются к тому, что уничтожается не само воспоминание, а путь, который к нему ведет. Можно сказать, строчка в таблице располо­жения файлов на жестком диске. Сам файл остается, просто мозг теперь не знает, как до него добраться.

Трудно представить себе, как все эти уди­вительные вещи могут расчистить дорогу к изобретению «таблетки памяти». Результаты пока не обнадеживают, несмотря на все усилия. За последние восемь лет до третьей фазы «клиники» в мире добралось 54 препарата, и ни один не сумел ее преодолеть. Но работы в этом направлении в России продолжаются, и исследователям кажется, что успех не так уж далеко.

Что мертвому препараты

В мире существует множество государствен­ных программ разработки лекарства от бо­лезни Альцгеймера. На первом этапе помощь получают научно‑исследовательские инсти­туты, а на финальных стадиях доклиники и КИ в дело вступает Big Pharma. В России госпрограммы поиска лекарства от Альц­геймера нет, и едва ли она скоро появится. Михаил Гетьман, отвечающий за научную оценку инвестпроектов в «РоснаноМедИн­весте», медицинской «дочке» «Роснано», заявил Vademecum, что корпорация вообще не счи­тает разработки в этом направлении пер­спективными: «Причина в том, что гипотезы механизма развития болезни Альцгеймера, доминировавшие в прошедшее десятилетие, оказались несостоятельными. То, что счи­талось причиной заболевания, оказывается скорее следствием. Науке сегодня неизвестна мишень для купирования болезни. Кроме того, невозможна диагностика такого этапа, поскольку полностью отсутствует понимание специфических маркеров».

В 2014 году, рассказывает Гетьман, «в «РоснаноМедИнвесте» тщательно проа­нализировали глобальный ландшафт иссле­дований болезни Альцгеймера и приняли принципиальное решение, что мы даже не рассматриваем предложения венчурных компаний в этой области разработок».

«Роснано» нужен практически готовый про­дукт, такой стадии ни один препарат дей­ствительно еще не достиг, объясняют специ­алисты жесткую позицию госкомпании. Нет у них особой надежды и на РВК. В резуль­тате практически все, что разрабатывается на отечественном рынке, финансово зависит от грантов Минпромторга, Минобрнауки и соинвесторов министерств, многие из ко­торых – сравнительно небольшие и далеко не самые известные медицинские компании.

Одна из таких – обнинская группа «Альянс компетенций «Парк активных молекул», или просто ПАМ. У ПАМ, по словам ее создателя Рахимджана Розиева, «в портфеле три моле­кулы по данному направлению». Как лечить болезнь, механизм которой неясен? «Мы не боремся с амилоидными бляшками или тау‑белками [они есть в мозгу больных Альц­геймером. – VM], – объясняет Розиев пози­цию компании. – Наши усилия направлены в основном на устранение одного из главных симптомов данного заболевания – восста­новление утраченной памяти. А это явление может быть и при ряде других патологий».

Розиев по специальности радиолог, после Киргизского государственного медицинского института поступил в аспирантуру в радиоло­гический центр в Обнинске, работал радио­хирургом, а в 1998‑м создал компанию «Мед­биофарм» и занялся производством БАДов. В свое время 23,1% «Медбиофарма» принадле­жало известному радиологу Анатолию Цыбу, директору Медицинского радиологического научного центра в Обнинске и отцу нынешне­го замминистра промышленности и торговли Сергея Цыба (сейчас та же доля принадлежит вдове Анатолия Цыба Тамаре Цыб). «Анато­лий Федорович был одним из учредителей и оказывал содействие, особенно в самом начале становления компании», – объясняет Розиев. Структура его компаний сейчас до­вольно запутанна. «Парк активных молекул» объединяет два десятка инновационных про­ектов, оформленных в отдельные компании. Во многих из них Розиев имеет долю, а общая выручка предприятий, у которых этот пока­затель отражен в информационной системе «СПАРК‑Интерфакс», составляет примерно 150 млн рублей в год. При этом Розиев сооб­щил, что в последние три года на инновации «из всех источников» в группе ежегодно на­правляется 150–200 млн рублей.

Доклинические исследования одной из «мо­лекул памяти» ведутся с использованием гранта Минпромторга в размере 33 млн руб­лей, говорит Розиев. Еще по одному проекту поданы документы на грант «Сколково», а по третьему проекту разработчики сами получили и использовали грант Минобрнау­ки – тоже 33 млн рублей.

Еще к двум «памятным» препаратам из Чер­ноголовки имеет отношение томское ООО «Инновационные фармакологические разработки» (ИФАР). Создатель и совладелец ИФАРа Вениамин Хазанов по образованию врач. В 80‑х он участвовал в создании том­ского НИИ фармакологии, занимался в этом НИИ контрактными работами по созданию лекарств для фармацевтических предпри­ятий. Та же работа – от поиска молекулы до подготовки препаратов «под ключ» и даже небольшого производства – приносит ИФАРу основной доход. Но помимо работы на заказ, говорит Хазанов, компания пытается сде­лать и что‑то свое, в портфеле у нее «десяток проектов по разработке инновационных лекарств». «Обычно, когда речь идет о соб­ственных исследованиях, мы закрепляем все права на будущий препарат за своей компани­ей, – объясняет Хазанов. – Сотрудничество с ИФАВ – исключение, здесь права поделе­ны». Впрочем, предприятие Хазанова – лишь соинвестор, большую часть денег на до­клинику составляют гранты по программе «Фарма‑2020». Вклад ИФАРа (выполненными работами и деньгами) – 11 млн рублей, это примерно 10% годового оборота компании. По препарату для лечения болезни Альцгеймера доклиника продвинулась довольно серьезно, до завершения экспериментов осталось меньше года. Хазанов пока дово­лен – молекула показала высокую активность и малую токсичность. Но, тут же уточняет исследователь, хоть препарат и улучшает состояние грызунов, в подлинном смысле слова это не совсем «лекарство от Альцгейме­ра»: механизмы возникновения этой болезни до конца непонятны и их сложно моделиро­вать. «Крысиный Альцгеймер», так сказать, не совсем настоящий, это лишь набор сим­птомов, схожих с теми, которые наблюдаются у человека с болезнью Альцгеймера. Но такой подход принят у разработчиков и позволяет надеяться на успех, говорит Хазанов.

Опять в 85

В России всего несколько центров, где идет работа над лекарствами от болезни Альц­геймера и ее последствий. В самом начале пути, на этапе поиска молекулы, находится Новосибирский институт органической химии, рассказывает Хазанов (НИИ не от­ветил на запрос VM). Петербургский «Геро­фарм» уже выпускает Кортексин, входящий в десятку самых продаваемых препаратов для улучшения памяти (подробнее – в та­блице «Накапать на мозги»), и Акатинол. В отрасли предполагают, что у «Герофарма» есть и более свежие разработки (компания VM также не ответила). В московском НИИ фармакологии им. В.В. Закусова работают над ноотропными препаратами – лекар­ствами не совсем от болезни Альцгеймера, но от состояний, близких к этой сфере. В НИИ особенно гордятся препаратом Ноо­пепт, вышедшим на рынок 10 лет назад. Его открытие стало возможным благодаря мно­голетним исследованиям под руководством директора института Сергея Середенина, говорит главный научный сотрудник лабо­ратории психофармакологии Рита Остров­ская. А стратегия, разработанная руководи­телем отдела химии лекарственных средств Татьяной Гудашевой, заключается в соз­дании дипептидных аналогов известных препаратов. Ноопепт, в частности, является аналогом Пирацетама.

У института, рассказывает Островская, в свое время не хватало средств на заверше­ние клинической оценки эффективности Ноопепта, но препаратом заинтересовал­ся предприниматель Александр Шустер, известный прежде всего тем, что в 2006 году продал «Фармстандарту» за $146 млн три торговые марки, в том числе Арбидол, не имея мощностей для их производства.

Позже Шустер и его партнер Виталий Мартьянов создали фирму «Лекко». На эту компанию и был зарегистрирован Ноопепт. А затем «Лекко» была продана все тому же «Фармстандарту». Рита Островская, один из главных разработчиков препарата, – одно­временно его фанат и его же ходячая реклама. Островская говорит, что регулярно прини­мает Ноопепт. В свои 85 она ведет научную работу, занимается с аспирантами, активно пользуется интернетом. Недавно ей подарили Apple Watch: очень удобно, считает Остров­ская, можно оперативно получать информа­цию о новом электронном письме, если теле­фон, на который приходит вся почта, вдруг не под рукой. Во время встречи с VM телефон был при ней: исследовательница продемон­стрировала, как она недавно отмечала день рождения. «Вот это я, а это моя внучка», – тыкает Островская в две одинаково лихо отплясывающие фигуры.

Среди более широкого круга пользователей успехи Ноопепта за пять лет пребывания на рынке пока скромнее. В 2015 году, по дан­ным DSM Group, он занял 0,67% сектора препаратов для улучшения памяти. Для срав­нения: на Кавинтон, замыкающий десятку самых популярных препаратов, пришлось 3,1% всех продаж в секторе.

Последняя капельница

Инфраструктура борьбы с Альцгеймером и другими нарушениями памяти в России пребывает скорее в зачаточном состоянии (подробнее – в интервью главного гериа­тра России Ольги Ткачёвой «Есть детские сады, значит, должны быть и «дедские»).

В каждой поликлинике должны быть кабинеты памяти, где проводилось бы нейропсихическое тестирование, считает Элен Мхитарян. Но их почти нигде нет. К болезни Альцгеймера и другим формам деменции представители государственной медицины часто относятся как к естествен­ному следствию старости, лечить которое просто странно. «Диагностируют болезнь Альцгеймера сейчас довольно часто, однако лечение могут вообще не назначить. Или, например, выпишут сосудистый препарат и поставят капельницу. А деменция, между тем, прогрессирует», – вздыхает Мхита­рян. И вспоминает о недавней пациентке, которой два года назад поставили диагноз, но лечение так и не назначили, – к Мхи­тарян она пришла уже «совсем никакая». Между тем терапия Альцгеймера сейчас примерно одинакова в России и во всем мире. Стандарт – несколько препаратов, замедляющих прогрессирование болез­ни. На ранних стадиях назначают инги­биторы ацетилхолинэстеразы, на более поздних – акатинол.

Приход частного бизнеса на успехах в ле­чении памяти пока сказался мало, считает Мхитарян: врачи в частных и государствен­ных учреждениях (речь не о районных по­ликлиниках) одни и те же, а никакого сверх­сложного оборудования для диагностики и лечения расстройств памяти не требуется. Есть методы определения болезни Альцгей­мера с помощью спинномозговой пункции и ПЭТ, но они даже в развитых странах ис­пользуются пока только в исследовательских целях. В многопрофильных клиниках лече­ние расстройств памяти выделяется в осо­бое направление, но явных преимуществ «платности» специалисты в данном случае не видят. Пожилой человек обычно попадает к платным специалистам просто потому, что кто‑то из более молодых родственников при­водит его в ту же клинику, куда ходит сам.

Молодежь тоже посещает «кабинеты памяти», констатируют врачи. Легкие и умеренные ког­нитивные расстройства у молодых людей ча­сто бывают связаны с неправильным образом жизни. «Если человек может позволить себе спать побольше, именно это я ему рекомен­дую в первую очередь», – говорит Мхитарян. Но обычно молодых пациентов интересует другое: «Не Альцгеймер ли у меня?» Самому молодому из встретившихся Мхитарян па­циентов с болезнью Альцгеймера был 51 год. В мире описаны единичные случаи Альц­геймера у людей до 40 лет. Так что обычно страхи не подтверждаются, после чего паци­енты немедленно успокаиваются и заняться лечением даже не пытаются. А может, просто забывают.

Подробнее:http://vademec.ru/magazines/article89203.html?BACK_URL=business

Вернуться к разделу