Генные модификации как новый актив

Неожиданная для многих победа Дональда Трампа на президентских выборах в США оказала позитивное влияние на рынок акций биофармацевтических компаний. После объявления результатов индекс акций биотехнологических компаний Nasdaq Biotechnology (IBB) прибавил около 9%. Все дело в том, что конкурент 45-го президента США на протяжении всей президентской кампании негативно высказывалась в отношении фармацевтических компаний. Поэтому  избрание Трампа было воспринято инвесторами как позитивный фактор. Аналитики Deutsche Bank предполагают, что вскоре можно ждать роста акций биотехнологических и фармацевтических компаний —  вместе с демократами из Белого дома уходит и повестка по снижению цен на закупку лекарственных препаратов. А акции компаний сектора здравоохранения, связанные с реформой здравоохранения Барака Обамы, известной как Obamacare, наоборот, будут испытывать давление. Трамп обещал начать пересмотр прежней политики в этом вопросе в свой первый же день на посту президента.

И без президентских выборов рынок инновационных фармацевтических компаний привлекает большое внимание инвесторов. Здесь можно рассчитывать на сверхдоходность за счет огромного инновационного потенциала компаний в этой сфере.  На протяжении последних 40 лет практически каждое десятилетие возникал сразу целый класс новых лекарств, таких как, например, рекомбинантные протеины и моноклональные антитела. Эти новые категории лекарственных средств позволяют создавать новые препараты для ранее неизлечимых заболеваний. Небольшие инновационные компании, разрабатывающие такие лекарственные препараты, становятся лакомым объектом для приобретения большими фармацевтическими гигантами, принося инвесторам значительную доходность. Недавно, например, рынок взбудоражила сделка по приобретению Tobira Pharmaceuticals, нашей портфельной компании, фармгигантом Allergan за $1,6 млрд с 17-кратной премией к рыночной капитализации. IRR для  инвестиций в компании в этом секторе  может достигать 140%.  

На что же стоит обратить особое внимание инвесторам? Например, потенциалом для создания целого ряда новых терапий для ранее неизлечимых заболеваний обладает технология редактирования генома CRISPR/Cas9. Помимо него существуют несколько других методов редактирования генома,  но именно СRISPR/Cas9 из-за дешевизны и простоты использования создал настоящую революцию в исследованиях, а также стал объектом патентных конфликтов и ожесточенных общественных дебатов.

«Свой-Чужой» в ДНК

В прошлогодней статье, посвященной СRISPR/Cas9, журнал Nature сравнил ее с разработанной три десятилетия назад технологией полимеразной цепной реакции (ПЦР), которая фактически обеспечила прорыв в генетической инженерии с момента открытия в 1985 году и сегодня  широко используется в биологической и медицинской практике, например для диагностики заболеваний.  СRISPR/Cas9 по потенциалу изменений «правил игры» в биологии сравним с ПЦР, отметили авторы Nature.

Открытие технологии CRISPR/CAS9  тоже уходит корнями в середину 1980-х и, как это часто бывает, является производной изначально недооцененных фундаментальных исследований. В 1987 году японские ученые из Университета Осаки, исследуя геном кишечной палочки, обнаружили повторяющиеся последовательности ДНК (CRISPR), разделенные отличающимися друг от друга участками-спейсерами. Но потребовалось еще около восьми лет, прежде чем ученые обнаружили аналогичные участки и у других микроорганизмов. При этом они заметили, что часто такие последовательности ДНК похожи на части ДНК вирусов. Это означало, что такие спейсеры состоят из чужеродных генетических элементов, с которыми ранее сталкивалась клетка. Исследователи также подметили,  что штаммы бактерий, содержащие спейсер из генетического материала вируса, делаются устойчивыми к данному вирусу. Это позволило сделать предположение, что включение таких спейсеров в генетический код клетки является механизмом адаптивного иммунитета.

В 2007 году ученые из датской компании по производству пищевых ингредиентов Danisco подтвердили эту теорию. Они  провели эксперимент:  внедрили спейсер с ДНК вируса в CRISPR участки молочнокислых бактерий,  и это сделало их устойчивыми к вирусу. При этом была выявлена ключевая роль белков CAS в данном процессе. Механизм действия можно описать так: если какой-то фрагмент генома, проникшего в клетку вируса, совпадает с записанным в спейсере, то белок Cas находит,  разрезает и в итоге уничтожает ДНК такого вируса. Спейсеры интегрированы в геном клетки и, следовательно, передаются потомкам при ее делении, создавая таким образом генетическую память по защите клетки. Это похоже на используемую в войсках систему радиолокационного опознавания «Свой-Чужой», которая позволяет идентифицировать и уничтожать технику противника.

В этот момент стало ясно,  что использование  этого открытия может быть использовано не только в пищевой промышленности, но и в других областях. И уже в октябре 2011 года в Калифорнии на базе Университета в Беркли появилась первая компания, основанная на технологии CRISPR Cas, — Caribou Biosciences. Следующий год  принес настоящие прорывы в исследованиях. Команда ученых, возглавляемая  Эммануэль Шарпенти (Emmanuelle Charpentie) из университета Umea и Дженнифер Дудна (Jennifer A. Doudna) из Калифорнийского университета в Беркли, в начале 2012 года опубликовала статью в  Science: она описывала возможности использования CRISPR/Cas9 технологии для разрезания участков ДНК бактерий по выбору исследователя с использованием именно протеина Cas9. Клетка, пытаясь восстановить ДНК, зачастую просто выключает ген в месте разрыва. Для внесения же изменения в ген ученые подготавливают часть ДНК, практически идентичную с местом разрыва с заранее внесенным необходимым изменением. Это фактически дало возможность проведения контролируемых генных модификаций.

Несмотря на то что на момент публикации было еще непонятно, работает ли данная технология на человеческих клетках, старт исследовательской гонке был дан, и уже в начале 2013 года другая научная команда под руководством Фенг Жанга (Feng Jang) из института Броуда Массачусетского технологического института доказала возможность использования технологии и на человеческих клетках. 

Команда из Беркли подала патентную заявку на изобретение еще в мае 2012 года, ученые из Массачусетса тоже подали заявку на изобретение в декабре 2012 года — по ускоренной процедуре. Они получили патент в апреле 2014 года, что привело к патентной войне между исследователями из-за существовавшего на тот момент несовершенства патентной системы США.

Практически сразу после публикации Фенг Жанга в ноябре 2013 года в Массачусетсе  была основана компания Editas Medicine, а в фармацевтической столице Швейцарии — Базеле — компания CRISPR Therapeutics. Они поставили перед собой цель — разработать лекарственные препараты на базе данной технологии. По самым скромным подсчетам, потенциал рынка огромен. Генетические дефекты являются причиной около 6000 заболеваний и только около 5% из них имеют в настоящее время одобренные терапевтические препараты. Причем ряд этих препаратов, в свою очередь, не лечит сами заболевания, а только снимает их симптомы.

Помимо использования препаратов, связанных с лечением наследственных генетических заболеваний, таких как, например, муковисцидоз или гемофилия, возможно использование СRISPR/ Cas9-технологий там, где текущие терапии оказались неэффективными. Например, при лечении вируса гепатита B текущие интерферонные или нуклеотидные препараты предотвращают возможность репликации вируса. Но в 5-10% случаев заболевание переходит в хроническую форму  - так как ДНК вируса остается в ядре клетки. Такие  случаи неэффективности использования существующих видов лечения как раз могут быть устранены с использованием СRISPR/ Cas9-технологий.

Потенциал прироста стоимости технологии, если клинические программы только этого направления окажутся успешными,  хорошо показывают примеры компаний Idenix и Pharmasset. Они разрабатывали новые лекарственные препараты для лечения другого вида гепатита  - гепатита С — и в конечном счете были поглощены фармкомпаниями за $3,8 млрд и $11 млрд соответственно. Куплены они были, кстати, задолго до завершения всех необходимых клинических исследований и одобрения соответствующих препаратов.

Потенциал применения СRISPR/ Cas9-технологии существует также и в имунноонкологии. Недаром один из самых дорогих стартапов в данной области, компания Juno Therapeutics, рыночная капитализация которой на данный момент превышает $3 млрд, подписала в 2015 году соглашение с Editas Medicine по использованию СRISPR/ Cas9-технологии. Ее будут использовать для модификации генов иммунных клеток, позволяющих им атаковать раковые клетки. Общий объект  выплат  Juno Therapeutics для использования технологии составляет $737 млн. Это сподвигло швейцарский фармацевтический гигант Novartis заключить аналогичное соглашение с конкурентом Editas — компанией, основанной на разработках Дженнифер Дудна  Intellia Therapeutics с размером выплат до $280 миллионов.

Патентные войны и любовь инвесторов

Напряженная обстановка только подстегивает интерес инвесторов к таким стартапам. В этом году обе компании, созданные конкурирующими группами исследователей, успешно провели IPO на NASDAQ. Сначала в феврале Editas Medical привлекла $94 млн в ходе IPO, а в мае размещение осуществила Intellia и привлекла от инвесторов около $112,9 млн. В октябре этого года размещение на NASDAQ объемом $56 млн также осуществила швейцарская компания CRISPR Therapeutics. На текущий момент капитализация каждой компании оставляет более $500 млн с очевидным потенциалом дальнейшего роста.

Инвесторов  не остановило наличие патентных разбирательств между компаниями, хотя они, конечно, означают потенциальные риски. Дело осложняется тем, что до недавнего времени в США действовала уникальная система патентования изобретений — first-to-invent system. То есть права на изобретение принадлежат не тем, кто первый оформил патент на изобретение, а тем, кто первым изобрел. Доказательство первенства изобретения обычно выясняются в ходе долгих и дорогостоящих судебных заседаний, которые могут растягиваться на годы. Стоит отметить, что с марта 2013 года, согласно подписанному президентом Бараком Обамой America Invest Act, США перешли к системе, по которой право на изобретение будет все же получать тот, кто первым подаст заявку на патент. 

Источник