Мониторинг безопасности лекарственных средств: состояние и перспективы

Print 21 Октября 2013
Глаголев С.В., Поливанов В.А., Чижова Д.А., Горелов К.В., журнал "Вестник Росздравнадзора" №4 (2013)

Статья посвящена результатам работы Росздравнадзора по развитию государственной системы мониторинга безопасности лекарственных средств (ЛС) в течение трех лет, прошедших со дня вступления в силу Федерального закона от 12.04.2010 №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств». Pазвитие фармаконадзора делает необходимым повышение ответственности держателей регистрационных удостоверений за безопасность ЛC, создания правовых основ использования современных методов фармаконадзора, повышения внимания медицинской общественности к проблемам безопасной фармакотерапии. 

С сентября 2010 г. в связи с принятием федерального закона «Об обращении лекарственных средств» государственная функция по проведению мониторинга безопасности лекарственных препаратов (ЛП), находящихся в обращении на территории РФ, возложена на Федеральную службу в сфере здравоохранения. В рамках проведения мониторинга безопасности ЛС Росздравнадзором осуществляется сбор, обработка и регистрация информации о побочных действиях, нежелательных реакциях и особенностях взаимодействия ЛП с другими ЛП. Сведения о нежелательных реакциях ЛП поступают в Росздравнадзор в виде извещений о нежелательных реакциях, а также в составе периодических отчетов по безопасности ЛП. 

Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» установил обязанность субъектов обращения ЛС сообщать в уполномоченный орган власти о серьезных или непредвиденных нежелательных реакциях ЛП, зарегистрированных или изучаемых в ходе клинических исследований в РФ. 

Впервые в практике отечественного регулирования ЛС федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» установил требования к представлению периодических отчетов по безопасности лекарственных препаратов (ПОБЛП). 

Федеральным законом «Об обращении лекарственных средств» повышена ответственность заявителей за предоставление новой информации о безопасности препаратов. Допущена возможность отмены регистрации в случае непредставления в Минздрав России информации по безопасности, которая могла бы повлечь за собой необходимость внесения изменений регистрационного досье ЛС. 

За три года, прошедших со дня вступления в силу Федерального закона от 12.04.2010 №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств», Росздравнадзором были созданы основные элементы российской системы фармаконадзора. 

В течение этого времени был подготовлен пакет рекомендаций по ключевым аспектам фармаконадзора, организован мониторинг нежелательных реакций в медицинских организациях и фармацевтических учреждениях, введены в эксплуатацию электронные ресурсы по сбору и анализу информации о нежелательных реакциях. 

Результатом этой работы явился не только стабильный рост числа поступающих сообщений о нежелательных реакциях, но и повышение качества направляемой информации, повышение эффективности выявления проблем безопасности ЛП. 

Одновременно Росздравнадзор осуществляет мониторинг научной прессы, публикаций Всемирной организации здравоохранения, интернет-сайтов ведущих регуляторных агентств (Европейского агентства по лекарственным средствам, национальных агентств стран ЕС, Управления по контролю за пищевой продукцией и лекарственными средствами США) и специализированных научных и информационных ресурсов по фармаконадзору. 

В настоящее время продолжает увеличиваться ежегодное количество сообщений о нежелательных реакциях, поступающих в адрес Росздравнадзора, однако следует отметить закономерное снижение темпов роста (с 70% в 2010 г. до 24% в 2011 и 10% в 2012 гг.) (рис.). 

Сообщаемость о нежелательных реакциях ЛС в России по-прежнему ниже, чем в Европейском союзе. Высокий уровень сообщаемости обусловливает более раннее выявление отдельных сигналов безопасности на рынках США и ЕС. Таким образом, относительно низкие показатели сообщаемости компенсируются мониторингом научных публикаций мировой прессы и регуляторных решений по проблемам безопасности ЛС. 

Вместе с тем следует отметить, что цифры сообщаемости не могут сравниваться напрямую вследствие различий систем фармаконадзора, разного ассортимента фармацевтического рынка (соотношение генериков и оригинальных лекарственных средств) и отсутствия зарубежной информации о доли низкокачественных сообщений, не используемых в дальнейшей работе. 

Кроме того, наибольшее число сообщений о нежелательных реакциях на препарат приходится на первые годы его применения в медицинской практике. С течением времени нежелательные реакции того или иного ЛС становятся хорошо известны специалистам здравоохранения, в связи с чем частота сообщаемости о них снижается. Кроме того, за годы информация о новых реакциях вносится в инструкцию по применению, вследствие чего обязательное информирование регуляторных органов о многих из них более не требуется (например, в случае несерьезных предвиденных реакций). Среди, препаратов, находящихся исключительно на отечественном рынке, наибольшую долю составляют воспроизведенные, длительно применяющиеся в медицинской практике, ЛС, что снижает вероятность выявления сигналов об их проблемах безопасности и требует активных методов изучения соотношения пользы и рисков данных ЛС. 

Сигналы безопасности хорошо известных препаратов могут формироваться при выявлении редких высокоинформативных сообщений или публикаций (как, например, сообщения регионального центра мониторинга безопасности лекарств г. Брест, Франция, о связи применения препарата Медиатор и вальвулопатии) или на основании статистического анализа корреляций между применением препарата и развитием нежелательных реакций, в т. ч. и в отдаленном периоде (например, канцерогенность). 

Бурный рост количества сообщений в первые годы развития отечественной системы фармаконадзора был достигнут за счет создания формальных механизмов реформирования, внедрения электронных инструментов сбора спонтанных сообщений, назначения ответственных по фармаконадзору в медицинских организациях и территориальных органах Росздравнадзора. На сегодняшний день рост количества сообщений может быть достигнут повышением мотивации отправителей сообщений из индустрии и медицинских организаций. 

На основании данных, полученных в результате осуществления мониторинга безопасности ЛС, в 2012 г. было подготовлено 15 рекомендаций в адрес Минздрава России о проведении дополнительной экспертизы безопасности либо по ограничению обращения отдельных ЛП. 

Немаловажно, что анализ спонтанных сообщений позволяет выявлять реакции, потенциально связанные с проблемами качества ЛП. В связи с этим Росздравнадзор организует мероприятия по дополнительному контролю качества ЛС, вызвавших нежелательную реакцию. Так, в 2012 г. Росздравнадзором была организована экспертиза 31 серии ЛС, вызвавших нежелательные реакции. 

Наряду с этим необходимо помнить о стратегических недостатках метода спонтанных сообщений, не позволяющих точно оценить частоту нежелательных реакций, оценить долгосрочную эффективность, а также выявить отдельные типы нежелательных реакций. Кроме того, метод не позволяет достоверно сравнивать безопасность воспроизведенных и оригинальных лекарственных средств (ввиду колебаний объема потребления, разных показателей сообщения, снижения частоты отдельных реакций по мере продолжения применения ЛС). Определенные трудности представляет использование спонтанных сообщений для выявления нежелательных реакций типа С (эффекты при длительном применении) и типа D (отсроченные эффекты), например, биологических препаратов. 

По этой причине всесторонняя оценка безопасности ЛП возможна лишь с использованием всего арсенала методов фармаконадзора, включая пострегистрационные исследования (наблюдательные и ретроспективные), активный мониторинг (активное выявление нежелательных реакций), ведение регистров потребления препарата или регистров заболевания. 

Приказ Минздравсоцразвития России от 26.08.2010 №757н устанавливает обязанность субъектов обращения лекарственных средств в течение 14 дней сообщать о серьезных и непредвиденных нежелательных реакциях. 

Однако немаловажное значение для оценки профиля безопасности ЛС имеет информация, полученная из продолжающихся доклинических или клинических исследований, информация о выявленных предвиденных нежелательных реакциях и др. 

В этой связи в мировой практике существует требование представления в регуляторный орган периодических отчетов по безопасности ЛС, который по существу представляет собой оценку влияния новой информации по безопасности на соотношение пользы и риска применения препарата. 

В соответствии с приказом Минздравсоцразвития России от 26.08.2010 №757н периодические отчеты направляются в Росздравнадзор в сроки, отсчитываемые от даты регистрации ЛП в стране, где лекарственный препарат был впервые разрешен к медицинскому применению: 
- в течение первых двух лет регистрации ЛП – каждые 6 месяцев; 
- в течение последующих двух лет – третьего и четвертого года регистрации ЛП – ежегодно; 
- начиная с пятого года регистрации ЛП – один раз в три года. 

Рассмотрение поступающих ПОБЛП позволило выделить наиболее часто встречающиеся в них недостатки. К ним относятся низкие показатели выявления нежелательных реакций производителями по сравнению с данными Росздравнадзора, отсутствие анализа научных публикаций по проблемам безопасности активного вещества лекарственного средства при подготовке отчетов. Многими производителями не проводится критическая оценка полученных данных по безопасности и не рассматривается возможность использования дополнительных методов фармаконадзора для уточненной оценки соотношения пользы и риска (наблюдательные исследования, активный мониторинг и т. д.). 

В этой связи в помощь держателям регистрационных удостоверений в 2013 г. Росздравнадзором были изданы Методические рекомендации по подготовке периодических отчетов по безопасности лекарственных средств. 

Предлагаемый в новых методических рекомендациях формат ПОБЛП является адаптированной версией формата ПОБЛП, описанного в Руководстве Международной конференции по гармонизации (ICH) E2C (R1) «Управление данными по клинической безопасности: Периодические отчеты по безопасности лекарственных средств, находящихся на рынке». 

Кроме формата, описанного в указанных рекомендациях, ПОБЛП возможно предоставлять в Росздравнадзор в двух основных форматах, принятых в международной регуляторной практике: 
1.    Формат, описанный в руководстве Международной конференции по гармонизации ICH E2C (R1) «Управление данными по клинической безопасности: Периодические отчеты по безопасности лекарственных средств, находящихся на рынке». 
2.    Формат, описанный в руководстве Международной конференции по гармонизации ICH E2C (R2) «Периодический отчет о соотношении пользы и риска лекарственного препарата». 

Важно отметить ряд ключевых особенностей данных рекомендаций: 
В ПОБЛП следует включать информацию обо всех нежелательных реакциях, вне зависимости от того, считает ли держатель регистрационного удостоверения эти реакции связанными с применением данного лекарственного препарата. 

Держатель регистрационного удостоверения может принять решение не включать в ПОБЛП те нежелательные реакции, причинно-следственная связь которых с применением препарата отрицается одновременно отправителем спонтанного сообщения и держателем регистрационного удостоверения. 
Одновременно с этим в ПОБЛП должны быть приведены данные о предполагаемом объеме потребления препарата (экспозиции), что позволит количественно оценить риски развития нежелательных реакций или проблем безопасности. 

При подготовке и представлении периодических отчетов рекомендуется придерживаться двух базовых принципов: 
1) Единый периодический отчет по безопасности для ЛП, содержащих одно активное вещество. 

Держателям регистрационных удостоверений ЛП рекомендуется готовить один периодический отчет на ЛП, содержащие одно и то же действующее вещество (или комбинацию действующих веществ) в разных лекарственных формах, дозировках и составах. 
Данные по безопасности комбинированных ЛП, действующие вещества которых также используются в монопрепаратах, выпускаемых держателем регистрационного удостоверения, могут быть представлены в отдельном ПОБЛП или в особом разделе периодического отчета по безопасности препарата, содержащего одно из действующих веществ данной комбинации. 

2) ПОБЛП рекомендуется предоставлять в Росздравнадзор вне зависимости от фактического обращения ЛП на фармацевтическом рынке РФ. 
Новая информация об эффективности и безопасности ЛП появляется непрерывно. 
Сведения о нежелательных реакциях, а также иных факторах риска применения ЛС содержатся не только в спонтанных сообщениях, поступающих держателю регистрационного удостоверения, но и в материалах доклинических, клинических исследований, данных ретроспективного изучения его использования, научных статьях. Учитывая это, ПОБЛП следует представлять в установленные сроки вне зависимости от фактического обращения зарегистрированного ЛП на фармацевтическом рынке РФ. 

Важно обратить внимание, что детальная оценка профиля безопасности ЛП невозможна без использования всего спектра методов фармаконадзора, включая пострегистрационные интервенционные или наблюдательные клинические исследования, эпидемиологические исследования, ведение регистров применения препарата и др. 

Наряду со сбором и анализом спонтанных сообщений о нежелательных реакциях важным элементом, обеспечивающим безопасное использование ЛС, являются активные действия держателей регистрационных удостоверений, направленные на предупреждение известных рисков их применения. 

В современной регуляторной практике изучение безопасности препарата в пострегистрационном периоде и мер по предупреждению рисков его использования планируются еще на этапе его разработки. 

Ответственное отношение к фармаконадзору производителей на рынках США и ЕС обеспечивается крупными судебными исками о возмещении вреда, репутационными рисками и жесткими финансовыми санкциями. В связи с этим в марте 2013 г. Росздравнадзором подготовлены и направлены в Минздрав России поправки в Кодекс об административных правонарушениях, ужесточающие санкции за невыполнение требований к мониторингу безопасности ЛС держателями регистрационных удостоверений и спонсорами клинических исследований. 

Наряду с этим мировая практика показывает, что активное участие специалистов здравоохранения в мониторинге безопасности ЛС достигается разъяснительной работой, в то время как ужесточение санкций ведет к ухудшению выявления нежелательных реакций, формальному подходу к информированию регуляторных органов либо к сокрытию информации. 

Таким образом, развитие фармаконадзора в Российской Федерации требует комплексных мер, направленных на повышение ответственности держателей регистрационных удостоверений за безопасность лекарственных препаратов, создание правовых оснований для использования всего комплекса методов мониторинга безопасности в пострегистрационном периоде, а также повышения внимания медицинской общественности к проблемам безопасной фармакотерапии. Статья посвящена результатам работы Росздравнадзора по развитию государственной системы мониторинга безопасности лекарственных средств (ЛС) в течение трех лет, прошедших со дня вступления в силу Федерального закона от 12.04.2010 №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств». Pазвитие фармаконадзора делает необходимым повышение ответственности держателей регистрационных удостоверений за безопасность ЛC, создания правовых основ использования современных методов фармаконадзора, повышения внимания медицинской общественности к проблемам безопасной фармакотерапии. 
 
С сентября 2010 г. в связи с принятием федерального закона «Об обращении лекарственных средств» государственная функция по проведению мониторинга безопасности лекарственных препаратов (ЛП), находящихся в обращении на территории РФ, возложена на Федеральную службу в сфере здравоохранения. В рамках проведения мониторинга безопасности ЛС Росздравнадзором осуществляется сбор, обработка и регистрация информации о побочных действиях, нежелательных реакциях и особенностях взаимодействия ЛП с другими ЛП. Сведения о нежелательных реакциях ЛП поступают в Росздравнадзор в виде извещений о нежелательных реакциях, а также в составе периодических отчетов по безопасности ЛП. 
 
Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» установил обязанность субъектов обращения ЛС сообщать в уполномоченный орган власти о серьезных или непредвиденных нежелательных реакциях ЛП, зарегистрированных или изучаемых в ходе клинических исследований в РФ. 
 
Впервые в практике отечественного регулирования ЛС федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» установил требования к представлению периодических отчетов по безопасности лекарственных препаратов (ПОБЛП). 
 
Федеральным законом «Об обращении лекарственных средств» повышена ответственность заявителей за предоставление новой информации о безопасности препаратов. Допущена возможность отмены регистрации в случае непредставления в Минздрав России информации по безопасности, которая могла бы повлечь за собой необходимость внесения изменений регистрационного досье ЛС. 
 
За три года, прошедших со дня вступления в силу Федерального закона от 12.04.2010 №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств», Росздравнадзором были созданы основные элементы российской системы фармаконадзора. 
 
В течение этого времени был подготовлен пакет рекомендаций по ключевым аспектам фармаконадзора, организован мониторинг нежелательных реакций в медицинских организациях и фармацевтических учреждениях, введены в эксплуатацию электронные ресурсы по сбору и анализу информации о нежелательных реакциях. 
 
Результатом этой работы явился не только стабильный рост числа поступающих сообщений о нежелательных реакциях, но и повышение качества направляемой информации, повышение эффективности выявления проблем безопасности ЛП. 
 
Одновременно Росздравнадзор осуществляет мониторинг научной прессы, публикаций Всемирной организации здравоохранения, интернет-сайтов ведущих регуляторных агентств (Европейского агентства по лекарственным средствам, национальных агентств стран ЕС, Управления по контролю за пищевой продукцией и лекарственными средствами США) и специализированных научных и информационных ресурсов по фармаконадзору. 
 
В настоящее время продолжает увеличиваться ежегодное количество сообщений о нежелательных реакциях, поступающих в адрес Росздравнадзора, однако следует отметить закономерное снижение темпов роста (с 70% в 2010 г. до 24% в 2011 и 10% в 2012 гг.) (рис.). 
Мониторинг безопасности лекарственных средств: состояние и перспективы
 
Сообщаемость о нежелательных реакциях ЛС в России по-прежнему ниже, чем в Европейском союзе. Высокий уровень сообщаемости обусловливает более раннее выявление отдельных сигналов безопасности на рынках США и ЕС. Таким образом, относительно низкие показатели сообщаемости компенсируются мониторингом научных публикаций мировой прессы и регуляторных решений по проблемам безопасности ЛС. 
 
Вместе с тем следует отметить, что цифры сообщаемости не могут сравниваться напрямую вследствие различий систем фармаконадзора, разного ассортимента фармацевтического рынка (соотношение генериков и оригинальных лекарственных средств) и отсутствия зарубежной информации о доли низкокачественных сообщений, не используемых в дальнейшей работе. 
 
Кроме того, наибольшее число сообщений о нежелательных реакциях на препарат приходится на первые годы его применения в медицинской практике. С течением времени нежелательные реакции того или иного ЛС становятся хорошо известны специалистам здравоохранения, в связи с чем частота сообщаемости о них снижается. Кроме того, за годы информация о новых реакциях вносится в инструкцию по применению, вследствие чего обязательное информирование регуляторных органов о многих из них более не требуется (например, в случае несерьезных предвиденных реакций). Среди, препаратов, находящихся исключительно на отечественном рынке, наибольшую долю составляют воспроизведенные, длительно применяющиеся в медицинской практике, ЛС, что снижает вероятность выявления сигналов об их проблемах безопасности и требует активных методов изучения соотношения пользы и рисков данных ЛС. 
 
Сигналы безопасности хорошо известных препаратов могут формироваться при выявлении редких высокоинформативных сообщений или публикаций (как, например, сообщения регионального центра мониторинга безопасности лекарств г. Брест, Франция, о связи применения препарата Медиатор и вальвулопатии) или на основании статистического анализа корреляций между применением препарата и развитием нежелательных реакций, в т. ч. и в отдаленном периоде (например, канцерогенность). 
 
Бурный рост количества сообщений в первые годы развития отечественной системы фармаконадзора был достигнут за счет создания формальных механизмов реформирования, внедрения электронных инструментов сбора спонтанных сообщений, назначения ответственных по фармаконадзору в медицинских организациях и территориальных органах Росздравнадзора. На сегодняшний день рост количества сообщений может быть достигнут повышением мотивации отправителей сообщений из индустрии и медицинских организаций. 
 
На основании данных, полученных в результате осуществления мониторинга безопасности ЛС, в 2012 г. было подготовлено 15 рекомендаций в адрес Минздрава России о проведении дополнительной экспертизы безопасности либо по ограничению обращения отдельных ЛП. 
 
Немаловажно, что анализ спонтанных сообщений позволяет выявлять реакции, потенциально связанные с проблемами качества ЛП. В связи с этим Росздравнадзор организует мероприятия по дополнительному контролю качества ЛС, вызвавших нежелательную реакцию. Так, в 2012 г. Росздравнадзором была организована экспертиза 31 серии ЛС, вызвавших нежелательные реакции. 
 
Наряду с этим необходимо помнить о стратегических недостатках метода спонтанных сообщений, не позволяющих точно оценить частоту нежелательных реакций, оценить долгосрочную эффективность, а также выявить отдельные типы нежелательных реакций. Кроме того, метод не позволяет достоверно сравнивать безопасность воспроизведенных и оригинальных лекарственных средств (ввиду колебаний объема потребления, разных показателей сообщения, снижения частоты отдельных реакций по мере продолжения применения ЛС). Определенные трудности представляет использование спонтанных сообщений для выявления нежелательных реакций типа С (эффекты при длительном применении) и типа D (отсроченные эффекты), например, биологических препаратов. 

Вернуться к разделу

Все Портфель

Медиа центр

  • НоваМедика начала строительство фармацевтического завода в Калужской области

    НоваМедика начала строительство фармацевтического завода в Калужской области

    Российская фармацевтическая компания «НоваМедика», портфельная компания Роснано, объявляет о старте строительства завода по производству стерильных инъекционных препаратов в рамках своей долгосрочной стратегии по локализации в России инновационных лекарственных препаратов и технологий их разработки и производства. Завод будет построен на территории индустриального парка «Ворсино» в Калужской области.

Перейти в медиа-центр