Наиболее перспективные препараты, разработанные в 2013 г.: эра блокбастеров продолжается?

Print 15 Января 2014
Евгения Лукьянчук, apteka.ua

За последние несколько лет немало внимания было уделено теме недостаточной продуктивности R&D-разработок. Действительно, сроки патентной защиты мировых блокбастеров неумолимо истекали, а с достойной их заменой у многих R&D-подразделений даже крупных компаний возникали проблемы. Немало копий было сломано в попытках разработать новую парадигму R&D, при этом средняя стоимость разработки одного препарата продолжала повышаться, словно на дрожжах. И хотя сегодня ситуация по-прежнему остается достаточно сложной, у фармацевтических и биотехнологических компаний есть время перевести дух и подготовиться к новому «патентному обвалу», который ждет нас в 2015 г. Что же R&D-подразделения крупнейших компаний уже сегодня могут предложить в качестве достойной замены своим бизнес-образующим препаратам, срок патентной защиты которых подходит к концу? Какие наиболее перспективные R&D-проекты были воплощены в жизнь в 2013 г.?

Разработка одного лекарственного средства от создания его действующего вещества до выведения на рынок может обойтись компании примерно в 350 млн дол. США. Однако если учесть то количество препаратов, которые по тем или иным причинам так и не добираются до финишной красной ленты — аптечной полки, то расходы становятся просто баснословными, достигая порядка 5 млрд дол. из расчета на один успешно завершенный проект. Действительно, разработать лекарственное средство, обладающее хорошими показателями эффективности и благоприятным профилем безопасности, очень сложно, а если учесть, что фармацевтический рынок является высококонкурентным, то задача усложняется еще больше.

Согласно данным аналитической информационной компании «FactSet Research Systems Inc.», проанализировавшей показатели 98 биотехнологических и фармацевтических компаний, акции которых котируются на фондовых биржах в США, 66 компаний за 10 лет провели лонч всего лишь одного препарата. Медианная стоимость выведения на рынок 1 препарата для таких компаний составила 350 млн дол. Однако интересно, что данный показатель для компаний, которые за тот же период лончевали большее количество продуктов, оказался выше. Так, для компаний которые за 10 лет вывели на рынок 8–13 препаратов стоимость выведения составила 5,5 млрд дол. из расчета на 1 препарат (табл. 1). Средняя стоимость разработки одного препарата при этом оценивается на уровне 4,2 млрд дол.

Таблица 1

Стоимость разработки одного инновационного препарата

Количество одобренных препаратов	R&D-расходы из расчета на один препарат, млн дол.
	Медианное значение	Среднее значение
8–13	5459	5998
4–6	5151	5052
2–3	1803	2303
1	351	953

Компании «Deloitte» и «Thomson Reuters» провели схожее исследование, основываясь на показателях 12 крупнейших фармацевтических компаний (по объему инвестиций в R&D). Согласно полученным данным по состоянию на 3 декабря 2013 г., с 2010 г. в США выведено на рынок 105 инновационных препаратов с общей прогнозируемой рыночной стоимостью 770 млрд дол. Еще 167 кандидатов в препараты с прогнозируемой рыночной стоимостью около 819 млрд дол. в 2010–2013 гг. находились на завершающих этапах разработки. Тем не менее, уровень возврата R&D-инвестиций снизился с 10,5% в 2010 г. до 4,8% в 2013 г., а стоимость разработки одного препарата возросла в 2013 г. на 18% по сравнению с 2010 г. и составила 1,3 млрд дол.

Таким образом, вложение средств в R&D-разработку инновационных препаратов является одной из наиболее долгосрочных и ненадежных инвестиций в сфере высоких технологий, которые, тем не менее, при удачном стечении обстоятельств сулят беспрецедентный финансовый успех. Поиск разумного баланса между эффективностью разработок и расходами на них — тема, которая, судя по всему, не утратит своей актуальности еще в течение долгого времени.

Однако, несмотря на дороговизну разработки одного инновационного лекарственного средства, игра все-таки стоит свеч, еще одним подтверждением этому, по всей вероятности, станут R&D-проекты, находившиеся на финальных этапах разработки в 2013 г. Далее будут представлены одни из наиболее перспективных, согласно оценкам различных аналитических и инвестиционных компаний, R&D-проектов 2013 г.

СОФОСБУВИР КОМПАНИИ «GILEAD SCIENCES INC.»

Софосбувир предназначен для лечения гепатита С. Прогнозируемый объем продаж, по мнению специалистов различных аналитических компаний, исчисляется миллиардами долларов.

Специалисты британского инвестиционного банка «Barclays Capital» оценивают пиковый объем продаж софосбувира на уровне около 4 млрд дол., а «Evaluate Pharma» недавно улучшила прогнозируемый показатель до 7,4 млрд дол., сделав его, таким образом, одним из наиболее многообещающих кандидатов в препараты, находящихся сегодня на финальных стадиях разработки. Заявка на его одобрение уже подана в Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration — FDA). Таким образом, уже в ближайшее время мы можем стать свидетелями появления качественно нового стандарта лечения гепатита С.

Напомним, что компания «Gilead Sciences Inc.» получила права на данный препарат посредством приобретения компании «Pharmasset» за 11 млрд дол., что на тот момент было весьма смелым капиталовложением. Однако после публикации результатов III фазы клинических исследований сомнения в целесообразности упомянутых расходов отпали сами собой.

Сегодня в США золотым стандартом лечения гепатита С принято считать Incivek (телапревир, «Vertex Pharmaceuticals», «Johnson&Johnson») и Victrelis (боцепревир, «Merck&Co.»). Однако оба эти препарата применяются в составе комбинированной терапии с различными интерферонами, которые, как известно, обладают рядом побочных эффектов и противопоказаний, значительно ограничивая применение данного терапевтического подхода в целом. Софосбувиру предстоит пройти долгий путь, прежде чем появится возможность избежать необходимости применения такой комбинированной терапии. Однако уже сегодня разрабатывается комбинированный препарат на основе софосбувира и GS-5885.

Сможет ли софосбувир успешно конкурировать на рынке препаратов для лечения гепатита С? Многие компании, работающие в этом направлении, уже сегодня беспокоятся о конкурентоспособности своих продуктов, решая этот вопрос, например, с помощью объединения с другими крупными игроками данного сегмента рынка с целью разработки комбинированной терапии. Однако «Gilead Sciences Inc.» пока предпочитает рассчитывать исключительно на собственные возможности, оставляя разработку комбинированной терапии полностью в ведении собственного R&D-подразделения, отклонив предложение «Bristol-Myers Squibb» по проведению совместной программы по изучению сочетанного применения софосбувира и деклатасвира.

Результаты такой независимой маркетинговой стратегии станут известны в недалеком будущем, если софосбувир и даклатасвир получат разрешение на маркетирование на фармацевтическом рынке США. Однако при этом нельзя исключать того, что, несмотря на отсутствие данных о результатах сочетанного применения, упомянутые кандидаты препараты в последствии не будут назначаться одновременно в качестве комбинированной терапии для пациентов с тяжелым течением упомянутого заболевания.

НИВОЛУМАБ КОМПАНИИ «BRISTOL-MYERS SQUIBB»

Ниволумаб предназначен для иммунохимиотерапии при распространенной меланоме. Аналитики «Evaluate Pharma» прогнозируют, что к 2018 г. объем продаж препарата может достичь 2,9 млрд дол. Сегодня уже доступны достаточно оптимистичные результаты сочетанного применения при меланоме ниволумаба с препаратом Yervoy (ипилимумаб) — также разработанным компанией «Bristol-Myers Squibb». Ожидается, что к 2018 г. общий объе­м продаж этих двух препаратов может превысить 6 млрд дол. По прогнозам Тима Андерсона (Tim Anderson), аналитика компании «Sanford C. Bernstein», доход от продаж только ниволумаба может достигнуть 4 млрд дол., что позволит ему обойти своих ближайших конкурентов.

Еще 2 года назад прогресс в области лечения распространенной меланомы был весьма призрачным, и востребованность новых схем иммунотерапии при данной патологии была высокой. В этих условиях результаты исследований применения ниволумаба в комбинации с Yervoy, опубликованные летом прошлого года, выглядят более чем многообещающе. Так, согласно данным, опубликованным в издании «New England Journal of Medicine», у 53% пациентов, у которых получен ответ на лечение, отмечали хотя бы 80% редукцию опухоли.

Перспективность ниволумаба подтверждают также долгосрочные результаты I фазы клинических исследований у пациентов с меланомой, согласно которым применение препарата продемонстрировало полный или частичный ответ среди значительной части пациентов с IV стадией меланомы. Также почти у трети пациентов отмечено уменьшение размеров опухоли, сопоставимое с аналогичными показателями для Yervoy.

Следует отметить, что компания не тратит время понапрасну и предпринимает необходимые шаги для того, чтобы в полной мере раскрыть потенциал данного вида терапии. Сегодня компанией «Bristol-Myers Squibb» ведется 6 клинических исследований применения ниволумаба не только при меланоме, но и при раке легкого и почки.

ИБРУТИНИБ (IMBRUVICA) КОМПАНИЙ «PHARMACYCLICS» И «JOHNSON&JOHNSON»

Представители инвестиционного банка «Goldman Sachs Group Inc.» оценивают потенциальный доход от продаж ибрутиниба, разработанного компанией «Pharmacyclics», на уровне 6 млрд дол. Ибрутиниб предназначен для лечения неходжскинской лимфомы, включающей клетки мантийной зоны, у пациентов, получавших ранее хотя бы один курс химиотерапии, и 13 ноября 2013 г. он был одобрен FDA в рамках ускоренной процедуры, таким образом, став первым одобренным ингибитором тирозинкиназы Брутона.

Ибрутиниб ингибирует ключевой фермент, задействованный в сигнальном каскаде, индуцирующем рост опухоли. Согласно результатам клинических исследований, в которых приняли участие 116 пациентов, ибрутиниб помогает контролировать рост опухоли у 68% пациентов и характеризуется сравнительно более благоприятным профилем безопасности у пациентов, резистентных к другим схемам химиотерапии.

Компания «Johnson&Johnson» включилась в работу над данным препаратом в 2011 г., вложив в разработку ибрутиниба 975 млн дол. и получив взамен права на его маркетирование.

Информация о возможном ускоренном одобрении препарата появилась еще летом, в результате чего многие компании улучшили свои прогнозы в отношении потенциального объема продаж ибрутиниба.

Так, компания «Evaluate Pharma» улучшила свой прогноз по сравнению с прогнозом 2012 г. на 65%, оценив потенциальный доход от продаж препарата на уровне 1,4 млрд дол. в 2018 г. (табл. 2). Таким образом, по мнению аналитиков компании, общий объем продаж препарата с момента его лонча в 2014 г. может достигнуть 3 млрд дол. к 2018 г. При этом доход от продаж в 2014 г. оценивается пока что всего лишь на уровне 38 млн дол.

Таблица 2

Потенциальный объем продаж препарата ибрутиниб в 2014–2018 гг., по прогнозам, сделанным в июле 2012 и 2013 г.

По состоянию на	Прогноз, млн дол.
	2014	2015	2016	2017	2018
Июль 2013	38	242	517	924	1,401
Июль 2012	82	203	401	621	847

Также ожидается, что этот препарат сможет войти в топ-20 орфанных препаратов по объему мировых продаж в денежном выражении в 2018 г. и в топ-50 по объему продаж в США в том же году. Позитивные прогнозы в отношении данного препарата способствовали значительному повышению стоимости акций компании «Pharmacyclics» за последние полгода.

MPDL3280A/RG7446 КОМПАНИИ «ROCHE»

Компания «Roche» удерживает лидирующие позиции в сфере разработки препаратов, применяющихся в иммунотерапии онкологической патологии. Поэтому неудивительно, что новому детищу компании — кандидату в препараты MPDL3280A/RG7446 прогнозируют объем продаж на уровне 2,5–3 млрд дол. В частности, такого мнения придерживаются аналитики инвестиционной компании «Leerink Swann».

В то время как MK-3475 компании «Merck&Co.» и ниволумаб компании «Bristol-Myers Squibb» влияют на прогрессирование опухолевого процесса посредством воздействия на белок, программирующий клеточную смерть (Programmed cell death protein 1 — PD-1), «Roche» пошла другим путем. Специалисты компании планируют не худший эффект, воздействуя на лиганд данного белка (Programmed cell death 1 ligand 1 — PD-L1). Эти белки играют важную роль в процессе супрессии иммунной системы в период беременности, при аутоиммунных заболеваниях. Образование комплекса PD-1 рецептором и PD-L1 лигандом передает ингибирующий сигнал, снижающий интенсивность пролиферации CD8+ T-лимфоцитов в лимфатических узлах. Используя данный механизм, препараты упомянутых компаний способны влиять на клетки иммунной системы таким образом, чтобы Т-лимфоциты включались в борьбу с опухолью. Комбинация данного вида иммунотерапии с другими подходами может стать одним из путей значительного улучшения прогноза для многих пациентов с онкопатологией.

VX-809 И VX-661 КОМПАНИИ «VERTEX PHARMACEUTICALS»

Ожидается, что прогнозируемый общий объем продаж VX-809/VX-661 (для лечения муковисцидоза) вместе с Kalydeco (ивакафтор), также показанного для лечения муковсицидоза, может составить 4–6 млрд дол.

Успех компании «Vertex Pharmaceuticals» начался с разработки препарата Incivek, предназначенного для лечения гепатита С. Однако сегодня уже недалек тот день, когда препарат столкнется с конкуренцией со стороны нового поколения препаратов для лечения этой патологии, и компания «Vertex Pharmaceuticals» активно ищет ему замену. Одним из перспективных направлений работы компании в этом направлении является разработка методов лечения муковисцидоза. Ведь на данном поприще компания уже может похвастать определенными успехами. В частности, препарат Kalydeco способен улучшать функцию легких, которая ухудшается у пациентов с муковисцидозом. Препарат показан при специфической мутации, которая отмечается всего лишь у 4% больных муковисцидозом. Однако несмотря на достаточно ограниченную популяцию пациентов, препарат генерирует довольно внушительные показатели объема продаж, во многом это обусловлено тем, что стоимость годового курса лечения препаратом составляет порядка 300 тыс дол. Так, будучи одобренным в январе 2012 г., его объем продаж по итогам 2012 г. составил 172 млн дол., а согласно прогнозам Evaluate Pharma в 2017 г. доход от его продаж превысит 1,2 млрд дол.

Следующим шагом в этом направлении стали кандидаты в препараты VX-809 и VX-661, предназначенные для применения наряду с Kalydeco на поздней стадии течения заболевания. Ожидается, что в случае одобрения VX-809 и VX-661 помогут компании увеличить охват рынка.

В феврале 2013 г. компания начала широкомасштабные клинические исследования III фазы применения VX-809 совместно с Kalydeco, в которых примут участие около 1 тыс. пациентов в возрасте старше 12 лет, получающих лечение более чем в 200 различных медицинских учреждениях Северной Америки, Европы и Австралии. VX-809 предназначен для лечения при муковисцидозе с наиболее распространенной специфической мутацией — двумя копиями F508del в гене CFTR, которая присутствует примерно у половины из около 70 тыс. пациентов с муковисцидозом во всем мире. «Vertex Pharmaceuticals» планирует подать заявку FDA на одобрение VX-809 в комбинации с Kalydeco в 2014 г.

MK-3475 (ЛАМБРОЛИЗУМАБ) КОМПАНИИ «MERCK&CO.»

MK-3475 предназначен для лечения не­операбельной и метастазирующей меланомы. Аналитики компании «Leerink Swann» прогнозируют, что потенциальные продажи MK-3475 для лечения меланомы достигнут 450 млн дол. к 2023 г. «Evaluate Pharma» располагает более оптимистичным прогнозом, согласно которому в 2018 г. объем продаж MK-3475 составит 1,1 млрд дол. Аналитическая компания «Sanford C. Bernstein» прогнозирует, что в случае одобрения объем продаж MK-3475 может достичь к 2020 г. 3 млрд дол.

Разработка нового блокбастера является очень важной задачей для «Merck&Co.», от решения которой в немалой степени зависит успешность акций компании на торгах на Нью-Йоркской фондовой бирже. Поэтому на кандидата в препараты MK-3475 возлагаются действительно большие надежды и именно с этим связаны столь масштабные клинические исследования I фазы, в которых приняли участие около 1 тыс. человек. Следует отметить, что обычно в исследованиях I фазы принимают участие несколько десятков человек.

Летом 2013 г. опубликованы промежуточные результаты данного клинического исследования, включавшие данные о 135 пациентах с распространенной меланомой, ответ на терапию был отмечен у 38% больных. Самый высокий уровень ответа составил 52% в группе пациентов, получавших MK-3475 по 10 мг/кг массы тела каждые 2 нед, у 10% из них отмечали полный ответ. На следующих этапах клинических исследований MK-3475 будут изучать у пациентов с меланомой, а также немелкоклеточным раком легкого.

АЛИРОКУМАБ (SAR236553/REGN727) КОМПАНИЙ«SANOFI» И «REGENERON»

Прогнозируемые различными компаниями объемы продаж для алирокумаба значительно варьируют, несмотря на то что все они были опубликованы осенью 2013 г. Так, согласно прогнозам инвестиционного банка «Deutsche Bank» доход от продаж данного кандидата в препараты может превысить 3 млрд дол. в год, специалисты исследовательской компании «BioMedTracker» подняли планку еще выше, оценив потенциальный доход от продаж алирокумаба на уровне 3,7 млрд дол. в 2023 г.

Более скромные прогнозы у аналитиков «EvaluatePharma», которые прогнозируют, что объем продаж данного кандидата в препараты составит всего лишь 617 млн дол. в 2018 г.

Алирокумаб предназначен для нормализации уровня холестерина в крови и относится к классу ингибиторов фермента PCSK9, задействованного в метаболизме липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), так называемого плохого холестерина, в печени.

В 2012 г. проведено 11 клинических исследований III фазы. В 2013 г. проведено исследование, призванное изучить результаты применения алирокумаба по схеме, предполагающей не такой частый прием препарата. Предварительные результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что применение алирокумаба приводит к снижению уровня ЛПНП до 68% в зависимости от дозы. У 93,8% пациентов, получавших максимальную дозу алирокумаба, отмечали снижение уровня ЛПНП ниже 100 мг/дл по сравнению с 13,3% у пациентов, получавших плацебо.

ABT-450/R + ABT-267 + ABT-333 КОМПАНИИ «ABBVIE»

ABT-450/r + ABT-267 + ABT-333 разрабатываются в качестве новой схемы лечения гепатита С в сочетании с рибавирином. Главная цель данных исследований — создание такой схемы терапии гепатита С, которая бы не включала применение интерферона.

При этом следует отметить, что объем продаж только ABT-450/r оценивается на уровне 1 млрд дол. в 2019 г., по данным исследовательской компании «ADIS».

Сегодня «Abbott» и отделившаяся от нее «AbbVie» на подъеме, чему они обязаны прежде всего своему мегаблокбастеру — препарату Humira (адалимумаб). Однако компании не останавливаются на достигнутом и активно занимаются разработкой новых лекарственных средств и схем терапии, которые позволили бы исключить применение интерферона при лечении гепатита С.

Данные кандидаты в препараты продемонстрировали очень хорошие промежуточные результаты. Так, у 99% пациентов с вирусом гепатита С с генотипом 1-го типа был отмечен ответ на лечение. Таким образом, по мнению представителей «AbbVie», данная схема терапии может составить конкуренцию софосбувиру компании «Gilead Sciences Inc.»

ОБИНУТУЗУМАБ (GA101) КОМПАНИЙ «ROCHE» И «BIOGEN IDEC»

Аналитики компании «Evaluate Pharma» оценивают объем продаж обинутузумаба на уровне 2 млрд дол.

Что делать компании, в продуктовом портфеле которой есть такой мегаблокбастер, как Rituxan (ритуксимаб)? Конечно, работать над еще более перспективным препаратом, пока на рынке не появились биосимиляры упомянутого лекарственного средства. Обинутузумаб предназначен для лечения хронической лимфоцитарной лейкемии.

GA101 может быть превзойти Rituxan, поскольку его молекула была разработана таким образом, чтобы терапия помогала стимулировать иммунную систему в отношении клеток опухоли. Как и Rituxan, действие кандидата в препараты также направлено на CD20.

ДУЛАГЛУТИД КОМПАНИИ «ELI LILLY»

Согласно прогнозам Тима Андерсона (Tim Anderson), аналитика компании «Sanford C. Bern­stein», объем продаж кандидата в препараты дулаглутида может достичь 1,7 млрд дол. в 2020 г.

Компания ожидает, что препарат будет одоб­рен уже в 2014 г. Однако его дальнейшая судьба отнюдь не безоблачна. Дулаглутид — аналог человеческого глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) замедленного высвобождения, а на рынке уже присутствует достаточно большое количество препаратов, относящихся к данному классу, среди которых Victoza (лираглутид) компании «Novo Nordisk», Byetta (эксенатид) и Bydureon (эксенатид пролонгированного действия), которые достались компании «Bristol-Myers Squibb» после приобретения контрольного пакета акций «Amylin Pharmaceuticals».

P.S.

Следует отметить, что половина из представленных перспективных проектов являются разработками в сфере лечения онкологической патологии. Это полностью перекликается с тенденциями развития мирового фармацевтического рынка. Так, согласно прогнозам аналитической компании «IMS Health», представленным в отчете «The Global Use of Medicines: Outlook Through 2016», ожидается, что в 2016 г. противоопухолевые препараты продолжат удерживать лидерство по объему расходов на них, который, как ожидается составит 83–88 млрд дол. При этом, по данным «Evaluate Pharma», ожидается, что прирост рынка противоопухолевых препаратов до 2018 г. составит около 8% в год.

Как видим, рынок огромен, и перспективы его развития достаточно предсказуемы, поэтому неудивительно, что многие фармацевтические компании выбирают этот, казалось бы, беспроигрышный вариант. При этом, например, компания «Roche» может похвастать сразу двумя такими препаратами, которые в будущем могут стать блокбастерами. Неудивительно, что согласно прогнозам «Roche» останется ключевым игроком данного сегмента фармрынка и в 2018 г.

Интересно, что в этом списке присутствует всего лишь один препарат, предназначенный для применения при сахарном диабете, несмотря на то, что в соответствии с упомянутыми выше прогнозами компании «IMS Health» данная группа лекарственных средств уверенно удерживает 2-ю позицию по объему расходов в 2016 г.

Еще 2 кандидата в препараты из этого списка являются инновационными соединениями, предназначенными для терапии гепатита С. Сегодня количество пациентов с гепатитом С насчитывает около 170 млн человек во всем мире, что объясняет высокую актуальность разработки новых методов лечения данного заболевания. При этом генотип 1 вируса гепатита является наиболее распространенным и наиболее тяжело поддается лечению с помощью схем лечения, включающих интерферон, по сравнению с пациентами, зараженными вирусом с генотипом 2 и 3.

Также следует отметить, что большинство из представленных препаратов имеют право на подачу заявки на одобрение по ускоренной процедуре, поскольку были наделены FDA статусом «революционной терапии». По этой причине можно ожидать их одобрения уже в 2014 г.

Таким образом, если прогнозы аналитиков хотя бы частично оправдаются, то вполне возможно, что уже в текущем году мы сможем стать свидетелями успешных лончей многих из упомянутых кандидатов в препараты, что особенно актуально в свете большого количества лекарственных средств, срок патентной защиты которых истечет в 2014–2015 гг.

Вернуться к разделу